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2014年诺贝尔医学奖:大脑的GPS系统

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Prof John O’Keefe获得了今年的诺贝尔医学奖。大三时他和他的学生Prof Neil Burgess教了我整整一年。这估计是我这学渣离诺贝尔医学奖最近的一次了…对不起,我激动到哭…

背景介绍

小学数学几何头几堂课就学过,点、线、面、角度。确定一个点的位置,需要知道它离坐标轴有多远,从一个点到另一个点,需要知道方向和距离。

以前没有GPS的时候,到了一个新城市就得去买地图,好的地图一般都有网格,横纵坐标标示清楚,方便寻找和记录。展开地图,先看到的是整个城市的轮廓(”边界“),然后确认东南西北四个方位,找地标。当我拿着地图站在城市这个环境中时,我会先找到我现在所站位置(“点”):这个位置离边界有多远?在城市的哪个方位?(正中心?靠近二环的东南?),然后确认我想去的地方,应该往哪个方向走?走多远?

当你手握地图努力分析的时候,你的大脑也在看地图。这个地图是由数种负责探测不同定向特性的神经细胞组成的。最基本的四个单位细胞:

1. 负责识别身处的位置的“点”细胞 (place cell):是在城市东南还是西南?

2. 负责打坐标轴、画网格的”网格“细胞 (grid cell)

3. 负责识别方向的“方向”细胞(head direction cell),以及

4. 负责了解相对距离,离城市的边界有多远,的“边界”细胞(boundary vector cell)

对于我等路痴来说,认路、记地图,真的很费脑。因为定位和指引路线这样的认知过程需要不断搜寻存储过去的记忆,还要不断学习、分析判断。每一个步骤都需要很复杂的大脑认知功能,譬如说记忆、学习、传递视觉、听觉信号等等。你可以把这个复杂的过程想成有一个小人不断在大脑的各个部门搬运盒子,一会儿去海关问问看到听到了什么,一会儿去记忆仓库翻翻记录,又要拿着装着记录的盒子拿去给学习培训中心看看怎么分析,再拿着分析报告,回到仓库去找其他的……没完没了。(就好像是计算机硬件里编译器的那个小人!)

也可以从这里看出大脑定向系统肯定和学习、和记忆有非常重要的联系。正因如此,神经科学家们,如O’Keefe,不断的在负责记忆的大脑区域里寻找定向系统的机理。

1967年,O’Keefe博士毕业后来到我校University College London (UCL, 伦敦大学学院)读博士后 (博士后不是博士的老婆,谢谢),之后一直在UCL任教,并于1987年获得教授荣誉。

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(图一为O‘Keefe今年年初的照片,他的眼睛真的超有神!)

1971年,他在大脑的海马体(hippocampus)发现了一种特殊的神经细胞,当小老鼠跑到一个特定区域时,这些细胞总是显示激活状态,而当它跑到另一个区域时,另一些细胞就会激活。因此,1971年,O‘Keefe发表论文,将他在海马体里发现的这种对位置敏感的神经细胞命名为 place cell,“位置细胞” 。

1978年,针对海马体在 空间记忆的认知地图(cognitive map for spatial memory,对不起我的翻译很渣)的大脑认知功能中起到重要角色,他与心理学家Prof Lynn Nadel 发表了一本奠基性的著作:The Hippocampus as a Cognitive Map (渣译:《海马体:认知地图》,免费在网上可以看到:http://www.cognitivemap.net/)。

1996年,他和他的学生Neil Burgess 又预测了另两种定位方面的细胞:负责方向的head direction cell (直译:面朝方向细胞,姑且就叫它“方向细胞”)和负责环境距离的boundary cell(“边界细胞”)。

题外话:Burgess 超帅,自从选了他的课’Neurocomputation’,我们几个花痴就从没旷过课啊!那门课学了好多人造智能的机器学习的知识,进而吸引我毕业后去读了计算机硕士。

而负责给大脑画地图上的坐标轴的网格细胞(grid cell),根据Wikipedia,是由和O’Keefe同岁的另一名美国生理学家,William H. Calvin (华盛顿大学西雅图分校)在1996年在其书 The Cerebral Code (《大脑密码》)中预测的。(*这点我需要double check,因为我一直听到的版本是,grid cell是O‘Keefe预测的)

随后,这三个和定位相关的神经细胞都被证实发现:

1984年,方向细胞被小Ranck 发现,随后他的博士后学生 Taube 在1990年发表相关论文(Taube et al., 1990);

2005年,网格细胞被瑞典科学家夫妻Edvard Moser和May-Britt Moser(他们也在O’Keefe的实验室做过访问学者)和他们的学生发现 (Hafting et al., 2005),今年因此发现而和O’Keefe平分诺贝尔奖;

2009年,边界细胞被O’Keefe本人和他的学生Burgess发现 (O’Keefe & Burgess, 2009)。

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>科普开始<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<

海马体Hippocampus:记忆中心

海马体hippocampus在拉丁语里意思是海马,这个一小丢大脑取了个这么个名字的原因是它长得很像弓着腰的海马君:(见下图红色圈圈内)

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图二:长得不太像海马的大脑海马体。

好吧,你要是说不像我也无法否认,毕竟一千个读者就有一千种打开方式嘛~

海马体被认为是大脑学习和记忆的重要区域。说到这点,就不得不提世界上最最有名的病人 H.M.,在死后他的真名被公布Henry Molaison。

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图三:H.M.的照片。挺帅的吧?

1953年,当他27岁时,为了治疗他的癫痫,他的大脑两侧的海马体和周围组织,包括entorhinal cortex, perirhinal cortex以及amygdala,被切除。万万没想到(~啦啦啦啦啦~),虽然手术成功治疗了他的癫痫,但留给他永久的后遗症:anterograde amnesia (顺行型健忘症,意思是不能产生新的记忆)。但他还记得很多手术前的事情,譬如他来自哪里,父母是谁,小时候的一些细节也记得。但比较久远的记忆细节他也无法回想起来。虽严重影响他的记忆,但他的智商、语言能力、运动能力等并未受到影响。譬如说,让他学一种新的运动,如高尔夫球。通过训练,他可以学会挥杆等运动动作(因为他的小脑没有问题),但无论教他多少遍规则,即使每次他都能完全理解,但他过几分钟就会忘记,即 永远记不住规则。言而总之,就是”欸,我踢球踢得不错,就是记不住足球规则~啦啦啦~“的这类无语情况。

在他术后55年中,他一直接受着各种记忆方面的实验,帮助我们更多地理解海马区在人类记忆的生成和储存系统中的作用。(刚发现百度百科有很详细地讲他的故事呢…果然知识点什么的我都不感兴趣,还是八卦最有趣~H.M._百度百科

因为他,神经科学家和医生们奋勇而至来对海马区的进行研究和探索。1971年,O‘Keefe,作为率先研究海马区在空间定位认知的先锋发表了论文,发现位置细胞。就此大家才晓得,哟,海马区在空间记忆(spatial memory)上还有特殊作用呢?从此,多少神经科学家,携手共进、拖儿带女,地冲向的这个空间定向这个神经科学研究领域。


“点”——位置细胞 Place Cell

我在哪儿?我来过这里吗?

在老鼠的海马区里,插一根记录单个神经细胞的电极(electrode),让老鼠在一个开放式的试验区域自由的跑动,同时记录神经细胞的激活状态(准确地说是动作电位,action potential, 中文解释可参考:神经细胞的沟通手段――动作电位,简单地来讲就是两种状态,激活和抑制,就好像计算机的1和0)和老鼠跑的路线及位置。O’Keefe发现当小白鼠跑到实验房间的某个地方的时候,海马体内的某一个特定的神经细胞A就会激活,而周围的其他细胞是的,而跑到其他地方的时候,这个细胞A就会抑制,而另外一个细胞就会激活。这种对自身在环境中所处位置而产生对应反应的神经细胞,就是位置细胞。而每个位置细胞所对应的实际位置区域便被定义为这个细胞的place field(注:没找到这个词的中文翻译)。

通过一系列的实验,O’Keefe 推测,这些位置细胞组合在一起,形成了一个认知地图(cognitive map)。通过和其他在海马体内以及周围区域的神经细胞一起合作,位置细胞起着如同一张表满地标的地图的作用。

因此位置细胞不仅仅在place awareness (位置意识,即“意识到在哪儿?”)上有重要的作用,更为值得重视的是,在place memory (位置记忆,即“记住并回想这里是哪儿?是否来过这里?”)的作用。

值得注意的是,与视觉皮层上的神经细胞不同,place cells细胞本身在脑中所在相对位置与对应的place fields并无直接联系,换言之两个相邻的位置细胞可能所对应的实际地理place fields并不相邻 (O‘Keefe et al. 1998)。

“网”——网格细胞(Grid cell)

我在环境中的哪儿?
网格细胞说:”不慌,让我先教你们怎么看坐标轴。”

因为很多海马体里的神经细胞都是与旁边的entorhinal皮层里的细胞相连,对于海马体,entohinal皮层就像是物流中心的总派送点。通过近20年的不断寻找,Moser夫妻俩发现在entorhinal皮层的靠中后区域(the dorsocaudal medial entorhinal cortex (dMEC)),那里有细胞和海马体中的位置细胞一样,对特定的位置区域有反应,而不同的是,那些细胞显示出更高的秩序性。在2005年的论文中,他们发表了结果,发现这些在entorhinal中的细胞排布密集,一个挨着一个。用一个电极测量某一个神经细胞的激活状态并记录老鼠的运动轨迹,画出下图:
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图四:黑线是老鼠的路线,而红点是指在这个位置,这个细胞的状态为激活。可以看出上图中有某种规律,但因为环境太小,还比较杂乱。当把老鼠放在一个更大的范围中,再用统计除噪,得到下面这个更为清晰的结果:颜色越暖(i.e.红)的区域细胞激活更为密集,在颜色越冷的区域细胞保持抑制状态。

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图五

把这些最”热“的点连线连起来:

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图六

锵锵锵锵,六边形的图案啊有木有!多神奇啊有木有!无论傻蛋老鼠嘿作嘿作地怎么瞎跑,这细胞一直都默默地按点激活啊!我擦啊,管你生理学家还是数学家都被这种细胞彻底惊呆了啊!

换一个细胞,就会发现,还是一样的六边形花纹,但是边的长度不同了。

学数学的,有木有想到点啥?欧几里得几何啊欧巴!我去 我数学早还给高数老师了,但这个模样很明显跟数学几何有猫腻啊我去!这些个细胞在你瞎跑的时候,默默地记录你的坐标啊亲!O.M.G。(每想到此,我都要凌乱一番)。

此细胞真心刷新我对大自然的神奇的崇拜的新极限。

于是这种细胞被命名为grid cell,「网格细胞」,即默默地画格子的细胞。虽然这种细胞的机理还有争议,但普遍认为它是通过“多个细胞的叠加来确定位置”的,这和我们常用的坐标轴有区别,但总的来说作用非常相似。(感谢@吴龑 前辈的提醒)

欧~多么令人肃然起敬地敬业的画经纬图的神经细胞。欧~一个小小的神经细胞都比我此学渣的几何好啊我真是个瓜逗比~

“方向”——方向细胞(Head Direction Cell)

有了点,有了坐标轴,我们可以来画线了。等一下,往哪个方向画?

”向前看齐!“——方向细胞如是说。

方向细胞是一种当动物的头朝着特定的一个方向时便会激活的神经细胞,被认为是定向系统中负责方向的细胞。根据 Taube (2007),一旦这种细胞被激活,就会一直维持在同样状态,直到动物把头转向另一个方向(e.g. 大于45°角),它才会回到常态。

位置细胞在海马体里,网格细胞是在entorhinal 皮层里,而方向细胞在大脑的多个区域都有,譬如说entorhinal cortex,还有thalamus(丘脑),但就不在海马体(换言之,即使海马体受损,也不影响对方向head direction的认知)。

另外方向细胞和负责感知自身运动状态和平衡的前庭系统很多联系。但注意,虽然方向细胞负责方向的认知,但正如不是所有鸟都是鸽子,方向细胞其实跟地磁场不熟!所以莫要以为它是指南针。

“距离”——边界细胞(Boundary Cell)

好,知道方向了,可要走多远呢?

”蠢货,让我告诉你’世界的尽头‘在哪里!“——边界细胞如是说。

某天,在UCL的生理学楼里,我们帅气的O’Keefe和Burgess教授注意到当小老鼠所处的实验环境的等倍增大时,位置细胞的所对应的区域也会等倍地往环境边缘平移。或说,譬如在一个小的正方形环境里,小老鼠的位置细胞A对应的是东北角,当把小老鼠放进一个更大的正方形环境里,位置细胞A 对应的还是东北角,但这个东北角就比之前的那个位置更东北了。为了解释这个现象,Burgess和他的小弟小妹们建了一个模(Hartley et al. 2000),来看看当环境的大小和形状改变时,位置细胞是怎么通过对外界的感知(sensory inputs)来判断位置的。这个模型叫Boundary vector cell (BVC)model(边界向量细胞模型)。被它虐了一个学期,回去找到课堂笔记再考虑认真地解释一下…(题外话,老是有人问我为啥我本科学神经科学,硕士却转成了计算机。少年,神经科学也是需要与时俱进的好不好!而且伦家也是要学人造智能的基础知识滴~)

就此O’Keefe和Burgess就预测,大脑里有这种细胞,命名为边界细胞(boundary cell,又叫boundary vector cell,还有叫border cell),它对环境的轮廓产生反应。每个边界细胞对应着距离边界不同距离&不同角度的相对位置。没过多久,陆陆续续就有其他实验室发表论文在大脑多处发现了这种细胞。(最新的相关论文建议看Moser夫妇的这篇论文(Bjerknes et al. 2014).)

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图七:为边界细胞对环境边界的反应,注意中间白色部分是一个障碍区。黑色的线表示的是老鼠跑的路线,绿色的方点为当老鼠跑到这个位置时,边界细胞激活了。从此图可以看出,这个细胞和环境中的边界(如大环境的南方边沿,以及被障碍物隔开的上半环境的南方边沿)。图片来自Hartley

实际上边界细胞也不晓得绝对距离。但你可以认为,是它告诉了老鼠”这个世界的尽头“,通过了解一个环境的边界、尽头,便可以知道相对的位置。

科普还没完

实际上还有好多好多可以写的,大三有篇长作业就是review这些细胞,最后才60多分,Burgess的评语是,单个细胞总结的可以,但重点应该放在这些细胞是怎么一起工作达到定向的目的的。今天上线,看到这么多赞,真是诚惶诚恐,纠结很久该怎么写这部分。一方面是我也记得不清楚,怕误导大家,另一方面我觉得很难用简单有趣的话解释出来。想了想决定将尾巴留在这里,如果有前辈能够将它系统的说清楚,请务必告诉我。

上面聊到的所有实验,都是在实验小白鼠上做的细胞神经生理学实验(外加牛逼闪闪的模型neurocomputation)。其实,大脑定位系统的研究早已不止于此,特别是在近二十年脑成像技术(如EEG、MEG、功能性核磁共振等)的发展,也有很多很多对正常人类的大脑定向系统的研究。最近比较有名的一例是很有趣,和伦敦出租车司机有关。

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图八:伦敦出租车

有看过最新版的BBC福尔摩斯“卷福”的应该晓得,每一名准司机都必须参加长达三到四年的严格培训,叫“the knowledge”。要成为伦敦出租车司机,需要记住两万五千条街和两万个地标建筑,并参加一系列的考试,其中的基本能力就是必须能够在没有地图帮助下,快速选择最快捷的一条路,通过率还不到50%。可以说,伦敦出租车司机应该是世界上最会认路的一群人类。

2011年,通过分析78名刚刚结束训练的男性司机的大脑核磁共振成像,并与4年前他们在接受培训前的脑成像扫描对比发现,其中的39名最终通过考核的司机的海马区灰质明显增多,而不是出租车司机的普通人以及 同期参加培训,但没有通过考核的人 的大脑并没有这个变化。

随后的研究又发现,这39名通过考核的司机,在学习新的视觉信息时,比常人要差很多。这可能就是得到强大的认路能力的代价。(路痴这时笑得花枝乱颤)

这个实验也是在UCL做的,发表时,正好学到这里。从O‘Keefe的70年代,Burgess的90年代,到现在对人类定向的研究,UCL在这个领域一直走在最前沿。而这仅仅是UCL神经科学众多领域的其中之一。想到这里不得不为母校自豪啊~

>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>>科普暂时结束<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<<

一点点感想

篇幅很短,只讲拎出几个相关的细胞讲了一下,相当于在介绍一个航空公司时,只介绍了最低层的几个员工的任务,e.g.飞行员、空乘员、后勤人员和财务人员。定向系统能得诺贝尔,其影响绝不仅仅于此。在刚过去的半个世纪里,神经科学研究发展极快极大,而O’Keefe的研究不仅仅是开辟了对定向系统的研究,更重要的是对我们人是如何学习?记忆?的答案有推动性的影响。

除了Spatial Map,O’Keefe主要直接教过我们amydala,负责情绪emotion认知的大脑区域,我之前的一篇答案&专栏就是整理他的两节课所得:人是如何识别表情的? – 神经科学 – 知乎专栏

去年一次闲聊,他说我们应该是他最后的一届了,以后不准备再教书,准备开始新的研究方向,研究情绪。那时他已经74岁。

刚看到这个问题:如何评价 2014 年诺贝尔生理学或医学奖?,我等学渣也顺便感叹两句。

自从2005年Grid cell被发现,我们就一直期待O‘Keefe拿诺奖。失落了一年又一年。所以,评价是:O’Keefe得奖简直是众望所归。

最让我激动的是,往往诺奖都是给和临床方面有直接帮助的研究领域,如去年的干细胞。而今年是大脑认知的定位系统,虽说不能说大家对认知神经科学又有了多么高的期待,但肯定会提高公众对于类似的与大脑正常的认知功能相关的基础研究的兴趣。

简而言之,这个诺奖或多或少可以给我们这些“不治病”的神经科学研究打广告,期待能有多点经费、多些关注。这也是我这个学术不精的神经科学学生开此专栏的一点初心。

References:

Bjerknes, T. L.; Moser, E. I.; Moser, M. B. (2014). “Representation of geometric borders in the developing rat”.Neuron 82 (1): 71–8.

Burgess, N.; Jackson, A.; Hartley, T.; O’Keefe, J. (2000). “Predictions derived from modelling the hippocampal role in navigation”. Biological cybernetics83 (3): 301–312.

Calvin WH (1996). “The Cerebral Code:Thinking a Thought in the Mosaics of the Mind”. MIT Press.

Hafting, T.; Fyhn, M.; Molden, S.; Moser, M. -B.; Moser, E. I. (2005). “Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex”. Nature436 (7052): 801–806.

Hartley T, Lever C (2014) “Know your limits: the role of boundaries in the development of spatial representation. ” Neuron [preview of Bjerknes et al., 2014, Neuron. Discusses BVC model in context of new findings re: the development of boundary cells]

Lever, C.; Burton, S.; Jeewajee, A.; O’Keefe, J.; Burgess, N. (2009). “Boundary Vector Cells in the Subiculum of the Hippocampal Formation”. Journal of Neuroscience29 (31): 9771–9777.

O’Keefe, J.; Burgess, N. (1996). “Geometric determinants of the place fields of hippocampal neurons”. Nature381 (6581): 425–428.

O’Keefe j, D. J. (1971). “The hippocampus as a spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat”. Brain Research 34 (1): 171–175.

O’Keefe J, Nadel L (1978). “The Hippocampus as a Cognitive Map”. Oxford University Press, Oxford, UK

O’Keefe, J; Burgess, N; Donnett, J. G.; Jeffery, K. J.; Maguire, E. A. (1998). “Place cells, navigational accuracy, and the human hippocampus”. Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences353 (1373): 1333–40.

Taube, JS (2007). “The head direction signal: Origins and sensory-motor integration.”. Ann. Rev. Neurosci.30: 181–207.

Taube, JS; Muller RU, Ranck JB Jr. (1990). “Head-direction cells recorded from the postsubiculum in freely moving rats. I. Description and quantitative analysis.”. J. Neurosci. 10 (2): 420–435.

推荐の扩展阅读:

记忆的:

Squire et al (2004) The medial temporal lobe. Squire LR, Stark CE, Clark RE. Annu Rev Neurosci. 27:279- 306. (记忆方面的比较概括性的review)

Moscovitch et al (2006) The cognitive neuroscience of remote episodic, semantic and spatial memory. Curr Opin Neurobiol. 16(2):179-90. (记忆方面的很多数据和实验)

spatial方面的:

The Hippocampus Book. Anderson, Morris, Amaral, Bliss, O’Keefe. OUP, 2006. Chapter 10, Section 10, pp427-444.

(在整理推荐列单时…才发现我居然忘了写Morris的水槽实验…Morris的重点在学习上了,必看啊:)Hippocampal synaptic enhancement and information storage within a distributed memory system. B. L. McNaughton and R. G. M. Morris. Trends in Neurosciences. 1987 10(10):408-415.

其他重要的实验论文:

Learning induces long-term potentiation in the hippocampus. Whitlock JR, Heynen AJ, Shuler MG, Bear MF. Science. 2006 Aug 25;313(5790):1093-7.

Storage of spatial information by the maintenance mechanism of LTP. Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D, Wallace E, Fenton AA, Sacktor TC. Science. 2006 Aug 25;313(5790):1141-4.

Requirement for hippocampal CA3 NMDA receptors in associative memory recall. Nakazawa K, Quirk MC, Chitwood RA, Watanabe M, Yeckel MF, Sun LD, Kato A, Carr CA, Johnston D, Wilson MA, Tonegawa S. Science. 2002 Jul 12;297(5579):211-8.

(重要!当小白鼠所在的环境从方的,变成圆的,定位系统是怎样学习的?)Attractor dynamics in the hippocampal representation of the local environment. Wills TJ, Lever C, Cacucci F, Burgess N, O’Keefe J. Science. 2005 May 6;308(5723):873-6.

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